【書摘】《疫苗先鋒》

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• 掌握三個關鍵

早在新型冠狀病毒的基因序列公布之前，吉爾伯特及蘭貝就已經確定疫苗的形態，並且開始討論要用哪一種方法來製造疫苗。

過去，新疫苗的設計階段往往是先在吉爾伯特的研究實驗室進行許多小規模的工作。實驗室會測試一系列研究級疫苗，並給一些動物接種，如果她判斷其中有疫苗的前景看好，可以製造來用於臨床試驗，她就會募集資金，在臨床生物製造機構重新製造臨床級起始原料。

這是因為研究實驗室所用的原料不必太好，但在臨床試驗生產時，就必須採用純度很高、品質絕佳、受到高度控制的原料。舉例來說，在製造疫苗的早期階段之一，我們需要在營養培養液或培養基（growth medium）中培養細菌。在研究實驗室裡使用的液體中含有少量源於動物的成分。但是，注射到人類手臂中的疫苗只要使用到任何源於動物的成分，都必須受到嚴格管控（無論來源及處理過程），所以臨床生物製造機構使用的是名為「蔬菜培養液」（Vegebroth）的全素替代品，這項產品不只較為昂貴，培養細菌的效果也較差，所以會拖慢工作速度。

在臨床生物製造機構生產疫苗之前，先在研究實驗室製造疫苗並進行測試，有點像裁縫師為高級訂製服製作胚布衣或胚樣。裁縫師會先用便宜的布料製作好幾個版本，確認合身度之後，才會使用昂貴的布料進行剪裁。在確認合身度無誤之後，裁縫師會以胚布衣為基礎製作伸展台版本。這種做法可以節省費用，因為研究疫苗若是無效，我們就不會花錢生產臨床批次。這也意味著，實驗室會評估好幾種疫苗，並選擇最好的一種疫苗進一步開發。

多年來，「胚布衣方法」對我們很有幫助，但是這種方法當然也造成相當程度的延遲。從申請經費、在實驗室製造疫苗、進行測試、發表結果、申請更多經費，然後在臨床生物製造機構重新開始製造疫苗，整個過程通常至少要花三年時間，而且只能得到100毫升左右的起始原料。

這一次，吉爾伯特和蘭貝知道，她們若是想加快速度，就只有一次機會。而且她們也確實想要盡速設計出疫苗。她們想展現她們的科技能耐及最快速度。同時，她們也清楚眼下可能真的需要這樣的機會。所以，她們甚至不能像往常一樣，先花個幾週時間測試好幾種不同設計，再來決定哪一種設計要用於臨床試驗。因此，決定變得簡單明瞭。（無論如何，在這個時間點上，我什麼事都毫無所悉，因為他們還沒想到要讓成果進入人體，所以輪不到我進場。）

絕大多數病毒的表面密布著蛋白質，由於免疫系統需要辨識出的是病原體的外表，這些蛋白質就成為疫苗開發的目標。流行性感冒病毒有兩種主要的蛋白質，因此必須決定要以哪一種為目標，但是冠狀病毒伸出的蛋白質只有一種，就是著名的棘蛋白。所以在吉爾伯特和蘭貝看到病毒的基因組之前，只要知道這個新的病原體是冠狀病毒，就掌握到兩個關鍵：一是病毒會有棘蛋白，另一則是有效的疫苗需要引發針對棘蛋白的免疫反應。

吉爾伯特有個明顯可用的模板可以參考，因為她之前已經針對MERS做過研究，那也是冠狀病毒引起的。已經製造出來的MRES疫苗是複製缺陷型重組猿猴腺病毒載體疫苗，使用ChAdOx1平台來遞送MERS的棘蛋白基因。我們從多年的研究中得知，使用ChAdOx1平台製作的疫苗，一劑就可以產生強烈的免疫反應，並且因為它們無法複製，對於孩童、老人及任何有病史（譬如糖尿病）的人來說都很安全。尤其是MERS疫苗已經通過兩次臨床試驗，效果良好。

因此，吉爾伯特還知道第三個關鍵：新疫苗的設計會跟MERS 疫苗的設計完全相同，基本上就是為棘蛋白的基因編碼，再插入ChAdOx1。我們將會採取MERS 的模式，直接進入生產高級訂製服階段。

比較棘手的問題在於，我們應該使用哪一種方法把各組成部分放在一起，開始生產疫苗（要用哪種針線）？多年來，我們在實驗室及臨床生物製造機構製造 ChAdOx1載體疫苗，過程中最早期的環節相當緩慢，令人感到挫敗，我們一直渴望用更新、更快的方法來工作。

我們知道，快一點的方法在兩種情況下會是重點。首先，如果我們想製造個人化疫苗來對抗癌症，動作快就是關鍵。治療癌症的免疫療法是新興領域。腫瘤的DNA中通常都含有突變，使它們與身體的健康細胞不一樣，所以免疫系統能辨識出來。在極少數案例中，人們會對自己的腫瘤產生強烈的免疫反應，進而自行復原。個人化癌症疫苗的想法是取得腫瘤樣本，做DNA定序，然後為患者量身打造疫苗，使患者的免疫系統發揮作用，對抗腫瘤。儘管不必大量生產，而是針對患者客製化，但為了能讓癌症患者使用，疫苗需要在患者的病情惡化之前迅速生產出來。

另外一種我們想要能快速進行的情況當然是：我們需要製造疫苗，用來對抗危險的新型病毒，防治像是本次新冠肺炎這樣的流行病。在過去幾年裡，吉爾伯特發明了一種更快速的新方法，來製造疫苗的起始原料。相對於「經典方法」，我們把這種新方法稱為「快速方法」，主要是在得知腫瘤或病原體的基因序列之前，盡可能提前先做好許多工作，一旦得知相關基因，我們就可以從那時開始，盡快製作有效的疫苗，好施打在人們的手臂上。

想像一個販賣客製化蛋糕的烘焙師傅，她會在蛋糕寫上顧客要求的訊息，如「喬，50歲生日快樂」或是「阿莉與麥克斯，恭喜訂婚」。她可能會等收到訂單之後，才開始混合材料、烘烤、冷卻、塗覆糖霜，靜置等糖霜凝固，最後再添加客製化訊息。

如果她在前一天就收到訂單，那沒問題。如果她想要能提供更快速的服務，她可以每天早上先烤好一些蛋糕，並塗上糖霜底層。她這麼做會冒著經濟上的風險：一旦沒有訂單進來，事先烤好的蛋糕就會不新鮮，必須丟掉。但這樣的風險是值得的。當有顧客上門，她只需要拿起擠花袋，在顧客等待的時候加上客製化訊息，就可以直接把蛋糕帶到派對上了。只不過對疫苗來說，所謂的派對是全球大流行。

在速度較慢的經典方法中，我們會在拿到訂單（也就是發現病原體，並建立它的遺傳密碼）之後，才從頭開始製作蛋糕（也就是製造疫苗的起始原料）。

在快速方法中，我們會事先做好蛋糕，有新訂單進來時，要做的只是加上最後的裝飾（也就是適合的DNA）。提前做好工作是預先在時間與精力上進行投資，但在時間攸關一切的處境下，這是值得的。

用快速方法製造疫苗對抗新型冠狀病毒顯然是個好主意。但快速方法是全新的做法。在2020年伊始，我們甚至還沒有真的使用過它。它就像未曾經過測試的食譜，只不過現在有客戶下了訂單，而且這名客戶有可能變成重量級客戶。

莎拉．吉爾伯特是牛津大學詹納研究所疫苗學教授，在設計和早期開發新疫苗方面有超過25年的經驗，並致力提高大眾對科學的理解。自2020年1月以來，擔任牛津阿斯特捷利康疫苗的牛津計畫負責人。2021年在英國女王生日慶典上獲授爵級司令勳章。凱薩琳．格林是牛津大學威康人類遺傳學中心染色體動力學教授、埃克塞特學院高等研究員、臨床生物製造機構主任。生產臨床試驗疫苗專家，在疫苗牛津計畫中占有重要地位。2021年獲授官佐勳章。

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書名：《疫苗先鋒》
作者：莎拉．吉爾伯特（Sarah Gilbert）、凱薩琳．格林（Catherine Green）
出版社：天下文化
出版時間：2022年2月
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